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阿爾茲海默?。ˋD)最新藥物研發(fā)、醫(yī)療配置及醫(yī)?,F(xiàn)狀

阿爾茨海默?。ˋD)是一種常見的退行性神經(jīng)疾病。隨著我國人口老齡化的日益加劇,AD及其他認(rèn)知障礙疾病的患病率和死亡率均不斷上升,已成為嚴(yán)重危害人民群眾健康和影響社會可持續(xù)發(fā)展的重大疾病之一。近年來我國三級認(rèn)知中心建設(shè)初見成效,但仍存在診斷延遲、診療資源不足、認(rèn)知障礙疾病專家人才隊(duì)伍短缺等問題;改善AD患者的生活質(zhì)量,減輕AD家庭及社會負(fù)擔(dān),不僅需要醫(yī)務(wù)人員的努力,更需要整個社會的關(guān)注與支持。

1.AD藥物研發(fā)

2.1疾病假說

AD的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確,基于多年的研究,相關(guān)的假說包括:β-淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)級聯(lián)假說、Tau蛋白過度磷酸化假說、膽堿能假說、神經(jīng)炎癥假說、氧化應(yīng)激假說及遺傳相關(guān)假說等,其中Aβ級聯(lián)假說在藥物研發(fā)中一直處于較為重要的地位。

根據(jù)Aβ級聯(lián)假說,淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein, APP)產(chǎn)生后,通過非淀粉樣蛋白途徑和淀粉樣蛋白途徑被淀粉酶分解。生理狀態(tài)下,非淀粉樣蛋白途徑占主導(dǎo),而在AD病理狀態(tài)下,APP被β-分泌酶(β-secretase , BACE)和γ-分泌酶(γ-secretase)連續(xù)切割生成Aβ,Aβ聚集形成淀粉樣斑塊,對大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生多種影響,包括神經(jīng)炎癥、突觸丟失和血管病變等。另外,有研究表明,Aβ通過刺激Tau過度磷酸化和其他途徑直接促進(jìn)Tau病理發(fā)展。[1][4]

淀粉樣前體蛋白(APP)生成Aβ過程

圖1.?淀粉樣前體蛋白(APP)生成Aβ過程

2.2藥物臨床研發(fā)思路

AD大致可包括臨床前AD/認(rèn)知未受損AD階段、AD癡呆階段,以及介于兩者之間的中間階段。既往的AD治療藥物臨床試驗(yàn)主要針對已表現(xiàn)出典型癡呆癥狀的階段,目前認(rèn)為AD具有漫長的癥狀前階段,在癥狀發(fā)生前10-20年就可出現(xiàn)AD特征性的神經(jīng)病理學(xué)改變,故可能有機(jī)會在AD疾病過程的早期進(jìn)行干預(yù)。[1]

藥物研發(fā)方向與假說

圖2.藥物研發(fā)方向與假說(圖片來源于藥智網(wǎng))

2.3主要治療目標(biāo)

1)癥狀治療:不改變疾病總體病程的治療效應(yīng),可包括認(rèn)知和日常功能等維度的治療效應(yīng)。
2)延緩疾病進(jìn)展:延緩或阻止癥狀進(jìn)展,并具有延緩神經(jīng)病理學(xué)過程的證據(jù)。
3)疾病預(yù)防:在臨床前階段通過干預(yù)可能的致病機(jī)制來預(yù)防癥狀發(fā)生。[1]

2.4研究人群

1)常染色體顯性AD
常染色體顯性AD是由幾種已知的淀粉樣蛋白基因相關(guān)突變(如PSEN1、PSEN2、APP等)導(dǎo)致的,所占比例不足1%。常染色體顯性AD是開發(fā)新藥以及驗(yàn)證評價(jià)工具的重要模型。

2)散發(fā)性AD
散發(fā)性AD為常見的AD類型,約占99%。散發(fā)性AD是一種高度復(fù)雜的多因素疾病,其病理過程在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)十年開始,但該神經(jīng)病理變化過程與癥狀進(jìn)展和測量的特定結(jié)局之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究確定。

3)混合型癡呆和混合型AD
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,混合型AD至少占所有AD病例的50%。AD癡呆和血管性癡呆經(jīng)常同時存在,患者同時具有神經(jīng)退行性變化和血管變化,但其他病理也可能促使混合型癡呆患者的認(rèn)知衰退,例如正常顱壓性腦積水、海馬硬化以及路易體癡呆、額顳葉癡呆和亨廷頓病等其他癡呆。[1]

2.5研究人群的診斷

2.5.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

通常需要具有高敏感性和特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇同質(zhì)化的研究人群。國際上已經(jīng)制定了多套AD診斷標(biāo)準(zhǔn),其中在藥物臨床研發(fā)中廣泛應(yīng)用的主要包括美國國家老齡化研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)標(biāo)準(zhǔn)和國際工作組(IWG)標(biāo)準(zhǔn)。[1]

2.5.2標(biāo)準(zhǔn)中的臨床分期

1)NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)2024年版
兩種類型的分期:綜合征分類性認(rèn)知分期和數(shù)字臨床分期。綜合征分類性認(rèn)知分期具體包括認(rèn)知未受損(CU)、輕度認(rèn)知障礙(MCI)和癡呆階段,其中癡呆進(jìn)一步細(xì)分為輕度、中度和重度。數(shù)字臨床分期包括7個階段,其中0階段代表具有相關(guān)的基因突變,但無AD特征性病理生理變化和臨床癥狀;1-3階段代表癡呆前期,4-6階段代表癡呆期。[1]

2)IWG標(biāo)準(zhǔn)
臨床癥狀分期包括臨床前AD、前驅(qū)期AD和AD癡呆階段。[1]

2.5.3生物標(biāo)志物

1)專家共識推薦
2023年AA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)將生物標(biāo)志物分為三類,分別為核心標(biāo)志物、非特異性標(biāo)志物和非AD共病標(biāo)志物,其中核心標(biāo)志物中基于p-tau又細(xì)分為核心1(A+T1)與核心2(T2)標(biāo)志物。核心1生物標(biāo)志物異??捎糜贏D的診斷,主要標(biāo)志物為Aβ-PET、腦脊液(CSF)Aβ42/40、CSF p-tau181/Aβ42、CSF t-tau/Aβ42或者與腦脊液準(zhǔn)確度相當(dāng)?shù)难簶?biāo)志物;核心2生物標(biāo)志物不能單獨(dú)用于診斷AD,但可以與核心1結(jié)合進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度的生物學(xué)分期,主要標(biāo)志物為tau-PET、p-T205、MTBR-243和非磷酸化tau。[5]

《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識2024》推薦:
A.血漿Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和GFAP以及血液生物標(biāo)志物整合模型,可用于AD源性MCI的早期篩查、協(xié)助診斷和疾病進(jìn)展的評估,并可作為DMT的隨訪指標(biāo)。
B.腦脊液Aβ42、Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42、p-tau217和NfL可用于AD源性MCI的早期診斷及疾病進(jìn)展的評估,作為啟動DMT的檢測指標(biāo)。
C.MCI患者若存在AD核心生物標(biāo)志物異??稍\斷為AD源性MCI。
D.淀粉樣蛋白PET可用于AD源性MCI的診斷和癡呆進(jìn)展預(yù)測,用于Aβ單克隆抗體治療啟動和療效監(jiān)測評估;tau-PET可以用于輔助評估病情的嚴(yán)重程度,有助于預(yù)測MCI疾病進(jìn)展。[5]

2)AD臨床試驗(yàn)中的生物標(biāo)志物潛在用途
A. 診斷:用于明確診斷;
B. 富集:用于選擇人群;
C. 預(yù)后:用于確定病程;
D. 預(yù)測:用于預(yù)測未來對治療的臨床應(yīng)答和安全性評估;
E. 藥效學(xué):用于確定預(yù)期或非預(yù)期的藥效學(xué)活性。[1]

目前,腦脊液(CSF)標(biāo)志物以及MRI和PET影像標(biāo)志物已經(jīng)可以用于研究人群的富集。淀粉樣蛋白PET和CSF Aβ42可測量淀粉樣蛋白生物學(xué)的不同方面:PET用于檢測Aβ纖維聚集體;CSF Aβ42用于檢測可溶性Aβ42單體水平。盡管CSF Aβ42檢測的性能已顯著提高,但建議不局限于測量Aβ42。Aβ42和Tau比值相較于單獨(dú)使用Aβ42可能具有更好的預(yù)測性。與Aβ相關(guān)生物標(biāo)志物類似,還可測量總Tau蛋白(t-Tau)或磷酸化Tau蛋白(p-Tau)水平、Tau蛋白PET等。[1]

2.6藥物現(xiàn)狀

2.6.1早期藥物

目前,臨床上應(yīng)用的AD治療藥物,主要為膽堿能假說與神經(jīng)遞質(zhì)類藥物,包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。它們只能在一定程度上起到減緩疾病進(jìn)程的作用,并不能有效阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。從患者的角度來說,AD藥物的主要痛點(diǎn)在于:價(jià)格昂貴、療效欠佳及副作用多。[4]

2.6.2最新獲批上市藥物

近幾年,涌現(xiàn)出許多新機(jī)制、新靶點(diǎn),例如Aβ免疫、Tau免疫、炎癥免疫、促神經(jīng)發(fā)生、突觸保護(hù)、恢復(fù)線粒體功能等。雖然在臨床試驗(yàn)中,大部分新靶點(diǎn)藥物沒能達(dá)到預(yù)期結(jié)果,但仍有部分藥物顯示出對患者認(rèn)知功能的明顯改善?,F(xiàn)在,還有很多新靶點(diǎn)藥物處于臨床前研究中。

阻斷Aβ單體生成斑塊的過程是目前AD藥物研發(fā)一大熱點(diǎn)??笰β單克隆抗體能夠特異性結(jié)合AD患者腦中的Aβ蛋白,激活免疫系統(tǒng),去除腦中沉積的Aβ蛋白。近年來,AD藥物研發(fā)在針對Aβ的被動免疫療法方面取得重大突破。越來越多的證據(jù)表明,通過單抗去除Aβ寡聚體和斑塊,可以減緩AD進(jìn)展。

2023年抗Aβ單抗藥——Leqembi(通用名:lecanemab,侖卡奈單抗)獲得FDA批準(zhǔn)上市,成為20年來首個獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD藥物。Leqembi由日本衛(wèi)材藥業(yè)(Eisai)和美國渤健公司(BIIB.US)聯(lián)合開發(fā),主要用于AD認(rèn)知功能改善。2024年1月,Leqembi(商品名:樂意保)在中國獲批上市,市場價(jià)2508元/瓶。2024年7月美國禮來(LLY.US)公司生產(chǎn)的單抗藥Kisunla(通用名:donanemab,多奈單抗)也獲得了FDA的批準(zhǔn)。這款新藥可用于治療AD早期癥狀(包括輕度認(rèn)知障礙、輕度癡呆)患者。同為抗Aβ單抗藥,Kisunla和Leqembi的治療周期及費(fèi)用相差甚遠(yuǎn)。Kisunla每月使用一次,達(dá)到淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn)后可停止使用,年治療費(fèi)用3.2萬美元(695.65美元/瓶)。Leqembi每兩周使用一次,不可停藥,年治療費(fèi)用約為2.65萬美元。[1][3][4]

2.醫(yī)院配置

2.1??圃\療中心或門診分布

表1. 部分記憶門診分布

序號 城市 單位名稱 記憶門診所屬科室
1 寧夏-銀川 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
2 廣東-珠海 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院 老年病科
3 北京-海淀區(qū) 北京市中關(guān)村醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
4 山西-太原 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
5 黑龍江-牡丹江 牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
6 北京-豐臺區(qū) 北京航天總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
7 河南-鄭州 鄭州人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
8 河北-唐山 唐山市工人醫(yī)院 神內(nèi)一
9 北京-房山區(qū) 北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院 綜合科
10 云南-昆明 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科
11 廣東-汕頭 汕頭市中心醫(yī)院 特需病區(qū)
12 北京-豐臺區(qū) 北京豐臺中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
13 北京-豐臺區(qū) 北京市豐臺中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
14 四川-成都 四川省八一康復(fù)中心.四川省康復(fù)醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)康復(fù)科
15 江蘇-徐州 徐州市第一人民醫(yī)院 老年一科
16 河北-滄州 滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腦病二科
17 山東-淄博 北大醫(yī)療魯中醫(yī)院 老年病科
18 遼寧-沈陽 遼寧省金秋醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
19 貴州-遵義 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
20 山東-淄博 淄博市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
21 廣東-湛江 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
22 遼寧-大連 大連市友誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
23 云南-大理 云南省大理州人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
24 寧夏-銀川 寧夏回族自治區(qū)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
25 山東-濟(jì)寧 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
26 北京-石景山區(qū) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
27 山西-太原 山西省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
28 江蘇-南京 南京腦科醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科記憶門診
29 寧夏-銀川 寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
30 寧夏-銀川 寧醫(yī)大總醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
31 遼寧-錦州 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
32 貴州-貴陽 貴航貴陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
33 山東-聊城 聊城市人民醫(yī)院腦科醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
34 廣東-深圳 深圳市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
35 北京-石景山區(qū) 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
36 江蘇-南京 南京鼓樓醫(yī)院 神經(jīng)科
37 山東-臨沂 臨沂市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
38 陜西-咸陽 咸陽市中心醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科
39 浙江-杭州 浙江省立同德醫(yī)院 老年病區(qū)
40 遼寧-鞍山 鞍鋼集團(tuán)公司總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
41 河北-石家莊 石家莊市中醫(yī)院 腦病二科
42 湖北-武漢 武漢市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
43 遼寧-大連 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
44 陜西-西安 西安市精神衛(wèi)生中心 老年醫(yī)學(xué)科
45 湖北-宜昌 宜昌市中心人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
46 河北-邯鄲 邯鄲明仁醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
47 浙江-臺州 臺州市立醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
48 廣西-南寧 廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
49 河北-邢臺 寧晉縣醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
50 遼寧-沈陽 中國醫(yī)大一院 老年科
51 遼寧-大連 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
52 遼寧-大連 大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
53 福建-廈門 廈門醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(廈門市第二醫(yī)院) 神經(jīng)內(nèi)科
54 四川-南充 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院 心身醫(yī)學(xué)科
55 福建-廈門 廈門市醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廈門市第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
56 內(nèi)蒙古-呼和浩特 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
57 河北-滄州 滄州市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
58 天津-紅橋區(qū) 天津市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
59 廣東-深圳 深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院 康復(fù)科
60 遼寧-沈陽 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 老年神經(jīng)內(nèi)科
61 浙江-杭州 杭州市中醫(yī)院 老年病科
62 北京-東城區(qū) 北京市隆福醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
63 寧夏-銀川 寧夏工人醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
64 廣東-廣州 廣州市第一人民醫(yī)院老年病科 老年神經(jīng)科
65 四川-成都 四川省八一康復(fù)中心(四川省康復(fù)醫(yī)院) 神經(jīng)內(nèi)科
66 神經(jīng)內(nèi)科 廈門市第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
67 天津-和平區(qū) 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
68 河北-滄州 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 腦內(nèi)四科
69 寧夏-銀川 寧夏銀川市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
70 甘肅-蘭州 甘肅省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
71 四川-綿陽 綿陽富臨醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
72 四川-成都 成都市第五人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科老年科
73 廣東-深圳 深圳市第二人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科
74 四川-南充 南充市中心醫(yī)院 心身醫(yī)學(xué)科

注:數(shù)據(jù)來源于AD臨床前期聯(lián)盟。

1)高等醫(yī)科院校附屬醫(yī)院開設(shè)認(rèn)知障礙診療中心或記憶門診,配備了專業(yè)的設(shè)施及醫(yī)療團(tuán)隊(duì),能夠提供標(biāo)準(zhǔn)的診斷流程。
2)大中規(guī)模城市里非教學(xué)性質(zhì)的三級醫(yī)院,通常由未受過專業(yè)培訓(xùn)的精神科醫(yī)生進(jìn)行疾病診斷,流程相對簡化,患者可能無法獲得準(zhǔn)確的診斷。
3)區(qū)縣級醫(yī)院沒有專門的診療中心或門診,通常由內(nèi)科醫(yī)生做出診斷,誤診、漏診率較高。[2]

2.2檢測能力

2.2.1體液檢測

2023年全國有602家認(rèn)知障礙診療中心,593家具備體液檢測能力。認(rèn)知中心均具備常規(guī)血液檢測、尿液檢測技術(shù)。部分核心高級認(rèn)知中心和高級認(rèn)知中心具備腦脊液檢測技術(shù)。腦脊液檢測包含腦脊液β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)、磷酸化tau蛋白(P-tau)、總tau蛋白(T-tau)檢測等。[2]

2.2.2影像學(xué)檢測

2023年全國共593家認(rèn)知障礙診療中心具備影像學(xué)檢查能力。核心高級認(rèn)知中心以及高級認(rèn)知中心具備MRI檢測設(shè)備和技術(shù),用以輔助臨床各種癡呆的診斷及鑒別診斷。部分核心高級認(rèn)知中心具備amyloid PET、tau PET檢查設(shè)備和技術(shù)。[2]

2.2.3基因檢測

2023年全國452家認(rèn)知障礙診療中心具備基因檢測能力。核心高級認(rèn)知中心具備認(rèn)知障礙相關(guān)基因檢測技術(shù),用以輔助診斷及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。[2]

3.醫(yī)?,F(xiàn)狀

自2019年,我國浙江、安徽、山東、四川、廣東、廣西、湖北、甘肅、新疆等多個省市已陸續(xù)將AD納入門診慢性特殊疾病目錄?;颊呖上硎荛T診慢性特殊疾病醫(yī)保待遇,即在門診也可以按照住院報(bào)銷比例進(jìn)行報(bào)銷;但不同地區(qū)對于AD的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)、報(bào)銷范圍、報(bào)銷金額等規(guī)定有所差異。此外,2021年治療AD的我國原創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊首次被納入醫(yī)保目錄,價(jià)格從895元/盒降至296元/盒,降幅超60%。2024年我國部分慢特病已實(shí)行跨省結(jié)算。[2]

參考文獻(xiàn)

[1]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.關(guān)于公開征求《阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》意見的通知[A/OL].(2024-9-27)[2024-10-21].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/623c63f7dc7362c52a5bcaf58201ac27.
[2]首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心,中國疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病預(yù)防控制中心,國家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心,等.中國阿爾茲海默病藍(lán)皮書(精簡版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2024,104(29):2701-2727.
[3]曹年潤.追問|阿爾茲海默病再迎新藥,數(shù)據(jù)“突顯早期啟動治療重要性”[N/OL].澎湃新聞,2024-7-5[2024-10-21].https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_27962885.
[4]穆峣,趙慧敏,劉昊晨,等.阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進(jìn)展[J/OL].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2024-9-21.https://mp.weixin.qq.com/s/p64ErgQoXzNaFhWiHaOMmg.
[5]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組.阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識2024[J].中華神經(jīng)科雜志,2024,57(7):715-737.
[6]國家醫(yī)保局辦公室,財(cái)政部辦公廳.關(guān)于穩(wěn)妥有序擴(kuò)大跨省直接結(jié)算門診慢特病病種范圍的通知:醫(yī)保辦發(fā)〔2024〕19號[EB/OL].(2024-9-13)[2024-10-25].https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/9/13/art_104_13861.html.

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