葉酸、維生素B12缺乏相關(guān)貧血的專家共識、指南、臨床路徑匯總

一、名詞介紹

貧血

指血紅蛋白減少，血液攜氧能力降低，機體組織和器官發(fā)生缺氧變化[1]。

營養(yǎng)性貧血

指由于營養(yǎng)不良，體內(nèi)造血原料不足所導(dǎo)致的貧血，臨床上較為常見的是缺鐵性貧血和葉酸或維生素B12缺乏的巨幼紅細(xì)胞性貧血[1]。

再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA）是一組以骨髓有核細(xì)胞增生減低和外周兩系或三系（全血）血細(xì)胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病，屬于骨髓造血衰竭（Bonemarrowfailure， BMF）綜合征的一種。BFM分為先天性和獲得性兩大類。獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。維生素B12或葉酸嚴(yán)重缺乏屬于繼發(fā)性BMF[6]。

腎性貧血

腎性貧血是各種腎臟疾病導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）絕對或相對生成不足，以及尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞生成及其壽命而發(fā)生的貧血。腎臟疾病合并的炎癥反應(yīng)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等可加重腎性貧血的進(jìn)展；并且，腎臟疾病患者也可合并營養(yǎng)不良性貧血、溶血性貧血、出血性貧血、地中海貧血、再生障礙性貧血以及血液系統(tǒng)腫瘤等疾病導(dǎo)致的貧血[7]。

糖尿病腎臟疾病貧血

糖尿病腎臟疾病貧血屬于慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）貧血范疇，但其貧血發(fā)生率更高且易被忽視。目前認(rèn)為糖尿病腎臟疾病（Diabetic kidney disease，DKD）貧血較非DKD貧血發(fā)生更早、危害更重、機制更復(fù)雜、防治更難，因此具有其特殊性，需要更加重視[8]。

術(shù)前貧血

術(shù)前貧血是指從確定手術(shù)到接受手術(shù)前的間隔期，患者單位容積外周血液中血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）濃度、紅細(xì)胞計數(shù)和（或）紅細(xì)胞比容低于可比人群正常值的下限。術(shù)前貧血原病因之一就是造血原料缺乏，以缺鐵最為常見，約占術(shù)前貧血的1/3，其次為葉酸、維生素B12缺乏[4]。

腫瘤相關(guān)貧血

腫瘤相關(guān)貧血（Cancer related anemia，CRA）主要是指腫瘤患者在疾病進(jìn)展或治療過程中發(fā)生的貧血，表現(xiàn)為外周血中單位容積內(nèi)紅細(xì)胞數(shù)減少、血紅蛋白濃度減低或紅細(xì)胞比容（Red blood cell specific volume, HCT）降低至正常水平以下[9]。

神經(jīng)管缺陷

神經(jīng)管缺陷（Neural tube defects，NTDs），又稱神經(jīng)管畸形，是由于胚胎發(fā)育早期神經(jīng)管閉合不全所引起的一類先天缺陷，主要臨床類型包括無腦、脊柱裂和腦膨出[3]。

二、葉酸、維生素B12缺乏的原因

1、攝入不足

（1）維生素B12單純攝入不足僅見長期嚴(yán)格素食者，需要量增加見于妊娠期女性，嬰幼兒，溶血性貧血、感染、甲狀腺機能亢進(jìn)及惡性腫瘤患者；
（2）葉酸攝入不足主要見于新鮮蔬菜及動物蛋白質(zhì)攝入不足，葉酸攝入減少見于酗酒者，需要量增加見于嬰兒、兒童及妊娠期和哺乳期女性，也見于慢性溶血、骨髓增殖癥、惡性腫瘤、甲狀腺機能亢進(jìn)及剝脫性皮炎患者，慢性酒精性肝硬化患者葉酸攝入和貯存均減少[1]。

2、吸收障礙

（1）維生素B12：惡性貧血、胃全部或大部分切除及胃黏膜腐蝕性破壞導(dǎo)致的內(nèi)因子缺乏，小腸疾病，對氨水楊酸鈉、新霉素、秋水仙堿、二甲雙胍、苯乙雙胍等藥物，腸道細(xì)菌繁殖，胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。
（2）葉酸：小腸疾病及抗癲癇藥苯妥英、撲米酮、口服避孕藥等藥物作用[1]。

3、利用障礙

（1）維生素B12：TCⅡ缺乏、維生素B12結(jié)合蛋白異常及應(yīng)用一氧化氮均可影響維生素B12的轉(zhuǎn)運和利用。
（2）葉酸：二氫葉酸還原酶抑制劑（如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶）可導(dǎo)致葉酸利用障礙[1]。

4、并發(fā)癥

（1）腫瘤
30～90%的腫瘤患者合并貧血，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與年齡、腫瘤類型、分期、病程、治療方案、藥物劑量及化療期間是否發(fā)生感染等因素有關(guān)。出血、溶血、機體營養(yǎng)吸收障礙、遺傳性疾病、腎功能不全、內(nèi)分泌紊亂及患者接受長期多種治療等均為CRA發(fā)生的主要原因[9]。
（2）腎臟疾病
慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）患者由于飲食控制、食欲減退、水鈉潴留引起胃腸道水腫、尿毒癥毒素引起分解代謝等導(dǎo)致營養(yǎng)不良，主要包括蛋白質(zhì)、鐵、葉酸、維生素B12和左卡尼汀缺乏。紅細(xì)胞生成受到抑制，紅細(xì)胞凋亡增加，體內(nèi)紅細(xì)胞壽命縮短，引起貧血[7]。
（3）糖尿病腎臟疾病
糖尿病腎臟疾?。―KD）貧血發(fā)病機制與非糖尿病腎臟疾病類似，兩者均與腎功能減退、腎臟纖維化、營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、尿毒癥毒素、失血、感染有關(guān)，但DKD貧血與促紅細(xì)胞生成素缺乏和抵抗、鐵缺乏、微炎癥狀態(tài)、降糖藥物、自身免疫功能紊亂的關(guān)系更為密切。
①自身免疫功能紊亂：1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是由免疫系統(tǒng)異常攻擊胰島β細(xì)胞而引起的自身免疫性疾病，常出現(xiàn)貧血。有研究發(fā)現(xiàn)39%的T1DM患者存在一種或多種自身抗體，如壁細(xì)胞抗體與內(nèi)因子抗體，可導(dǎo)致自身免疫性胃炎。此外，T1DM患者與乳糜瀉（或稱麩質(zhì)敏感性腸病、麥膠性腸?。┌l(fā)病相關(guān)。這些因素可導(dǎo)致鐵、葉酸和維生素B12吸收不良，從而引起貧血[8]。
②降糖藥物、降壓藥物：二甲雙胍與2型糖尿病（T2DM）患者的早期貧血風(fēng)險有關(guān)，可增加中度貧血的發(fā)生率。二甲雙胍導(dǎo)致維生素B12缺乏的機制可能包括：a.干擾回腸細(xì)胞上固有因子-維生素B12復(fù)合體與Cubilin受體的鈣依賴性結(jié)合；b.小腸運動改變導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長，繼而抑制回腸遠(yuǎn)端固有因子-維生素B12復(fù)合體的吸收；c.膽汁酸代謝和重吸收改變；d.肝臟維生素B12積累增加；e.胃壁細(xì)胞固有因子的分泌減少[8]。

三、葉酸、維生素B12缺乏引發(fā)貧血的發(fā)病機制

葉酸和維生素B12作為DNA合成的主要輔酶，參與幼紅細(xì)胞分裂增殖[7]。

（1）葉酸
葉酸缺乏首先影響細(xì)胞增殖速度較快的組織。紅細(xì)胞為體內(nèi)更新速度較快的細(xì)胞，平均壽命為120d。當(dāng)葉酸缺乏時，骨髓幼紅細(xì)胞中DNA合成減少，細(xì)胞分裂速度降低，細(xì)胞體積較大，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)疏松，形成巨幼紅細(xì)胞，這種紅細(xì)胞大部分在骨髓內(nèi)成熟前就被破壞而造成貧血，稱為巨幼紅細(xì)胞性貧血[1]。

（2）維生素B12
維生素B12缺乏會引起蛋氨酸合成酶抑制，使蛋氨酸合成和由5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變成四氫葉酸減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞中DNA合成障礙，結(jié)果可能產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。由于人體血清和肝中主要為甲基葉酸，只有通過依賴維生素B12的步驟才能使甲基葉酸回到體內(nèi)的葉酸代謝池。因此維生素B12缺乏時，造成葉酸缺乏，同樣產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血[1]。

四、特殊時期貧血的相關(guān)風(fēng)險

1、婦女圍受孕期葉酸缺乏風(fēng)險

婦女圍受孕期血液葉酸濃度低，生育神經(jīng)管缺陷（NTDs）患兒的風(fēng)險增加。正常情況下，人類的胚胎神經(jīng)管在受孕后第21 天（相當(dāng)于末次月經(jīng)后第35天）開始閉合，至第28 天（相當(dāng)于末次月經(jīng)后第42天）完成閉合。如果在此期間母親體內(nèi)葉酸水平不足，胎兒神經(jīng)管閉合就可能會出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致NTDs[3]。

2、術(shù)前貧血風(fēng)險

貧血在術(shù)前患者中較常見，營養(yǎng)不良、慢性失血性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病、創(chuàng)傷等多種疾病導(dǎo)致術(shù)前存在不同程度的貧血。如術(shù)前不能及時糾正患者的貧血狀態(tài)，手術(shù)本身又會造成顯性和隱性失血，則術(shù)后貧血將加重。術(shù)后貧血造成細(xì)胞、組織、器官缺血缺氧，增加輸血率、感染風(fēng)險、致殘率及死亡率，易引發(fā)血液傳播疾病并影響免疫功能，延緩術(shù)后康復(fù)，延長住院時間。因此術(shù)前貧血的及時診斷和治療非常重要。目前臨床上對術(shù)前貧血未予足夠重視，通常僅以輸血糾正貧血或不干預(yù)直接手術(shù)，這不僅增加圍手術(shù)期輸血風(fēng)險和手術(shù)風(fēng)險，也會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率[4-5]。

不同疾病的術(shù)前貧血情況存在一定的差異。一項系統(tǒng)性回顧研究顯示，術(shù)前貧血發(fā)生率為5～76％。心臟手術(shù)術(shù)前貧血發(fā)生率為24～37％，非心臟手術(shù)術(shù)前貧血的發(fā)生率為30％，其中膝髖關(guān)節(jié)手術(shù)為25～45％，腫瘤患者為30～90％，結(jié)直腸癌為30～67％，婦科手術(shù)為24～45％。術(shù)前貧血的發(fā)生率隨年齡增長而增加，80歲以上男性擇期心臟手術(shù)患者中40％有術(shù)前貧血，女性由于月經(jīng)及生育更容易發(fā)生貧血[4]。

3、腫瘤相關(guān)貧血風(fēng)險

CRA會導(dǎo)致患者出現(xiàn)多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，加劇疾病進(jìn)展，影響預(yù)后，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[9]。

（1）促進(jìn)腫瘤進(jìn)展
貧血導(dǎo)致的組織缺氧狀態(tài)，更容易使組織產(chǎn)生大量的血管生成因子，新生血管的產(chǎn)生可促進(jìn)腫瘤病變進(jìn)展。此外，異體輸血還可能導(dǎo)致免疫抑制和腫瘤復(fù)發(fā)。

（2）推遲或中止治療
貧血導(dǎo)致患者對化療或放療的耐受降低，推遲治療的正常實施或降低化療藥物的劑量；嚴(yán)重貧血者，甚至可能中止治療，從而影響患者的預(yù)后。

（3）增加輸血及其相關(guān)風(fēng)險
輸血是治療嚴(yán)重貧血的傳統(tǒng)方法，但是輸血可能導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥，如增加感染血液傳播疾病[如獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、病毒性肝炎等]的風(fēng)險。

（4）對生存預(yù)后的影響
貧血是影響患者生存預(yù)后的獨立因素。尤其對于接受放化療的患者，貧血可能因?qū)е履[瘤組織的乏氧狀態(tài)而降低放化療的敏感性，或是導(dǎo)致治療的延遲甚至未完成[10]。

五、營養(yǎng)性貧血的臨床表現(xiàn)

乏力、面蒼等；常伴消化道癥狀，如納差；舌質(zhì)紅，乳頭萎縮，表面光滑；如果維生素B12缺乏還常伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要為脊髓后側(cè)束變性，輕者表現(xiàn)為手足麻木，嚴(yán)重的可有下肢對稱性深部感覺及振動感消失，平衡失調(diào)及步行障礙。亦可同時出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變及精神抑郁[2]。

六、相關(guān)貧血的鑒別診斷

1、巨幼細(xì)胞性貧血實驗室檢查

（1）大細(xì)胞性貧血。MCV＞100fL，多數(shù)紅細(xì)胞呈大卵圓形，網(wǎng)織紅細(xì)胞常減低[2]。
（2）血清葉酸測定（放射免疫法）＜6.91nmol/L（＜3ng/mL）；和/或血清維生素B12（放射免疫法）＜74～103pmol/L（100～140ng/mL）[2]。

2、兒童再生障礙性貧血

在兒童再生障礙性貧血診斷的實驗室檢查中，血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平為必檢項。如檢查發(fā)現(xiàn)存在維生素B12或葉酸嚴(yán)重缺乏屬營養(yǎng)性貧血，需在營養(yǎng)補充糾正后再行復(fù)查[6]。

3、腎性貧血診斷

腎性貧血患者應(yīng)系統(tǒng)性檢查，a. 明確貧血是否存在；b. 明確是否存在腎性貧血之外的貧血性疾病。診斷過程中疑存在非腎性貧血或紅細(xì)胞生成刺激劑（Erythropoiesis‐stimulating agents，ESAs）治療低反應(yīng)的患者，應(yīng)檢驗血清葉酸、維生素 B12，必要時進(jìn)行骨髓象檢[7]。

4、糖尿病腎臟疾病貧血

DKD腎性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）貧血定義：女性血紅蛋白水平≤120g/L，男性≤130g/L。DKD患者腎性貧血發(fā)生時間較非糖尿病相關(guān)腎臟疾病（non-DKD，NDKD）更早。CKD貧血常常發(fā)生在CKD 3期（G3），而DKD患者在腎功能損傷早期已發(fā)生貧血。糖尿病腎病患者在CKD 2期開始篩查Hb，評估鐵、葉酸、維生素B12等營養(yǎng)狀態(tài)以及SF、轉(zhuǎn)鐵蛋白等鐵代謝指標(biāo)。此外，降糖藥物二甲雙胍可能影響Hb水平，故建議對長期接受二甲雙胍治療患者每年進(jìn)行血清維生素B12的篩查，以便及時糾正[7][8]。

5、腫瘤相關(guān)貧血

根據(jù)形態(tài)學(xué)方法評價CRA，將貧血分為：（1）小細(xì)胞性貧血（平均紅細(xì)胞體積＜80fL），最常見原因為缺鐵。（2）大細(xì)胞性貧血（＞100fL），常見原因為藥物和酒精，兩者均為非巨幼細(xì)胞貧血類型。骨髓增生異常綜合征也可導(dǎo)致輕微的巨紅細(xì)胞癥。巨幼細(xì)胞貧血中見到的巨紅細(xì)胞癥最常見的原因為葉酸攝入不足或內(nèi)因子缺乏導(dǎo)致的吸收不充分，造成維生素B12缺乏。（3）正常細(xì)胞性貧血（80～100fL）[9]。

婦科惡性腫瘤患者常常合并營養(yǎng)不良，進(jìn)而導(dǎo)致造血原料不足引起貧血，如鐵、葉酸和維生素B12缺乏。婦科惡性腫瘤患者營養(yǎng)風(fēng)險和營養(yǎng)不良發(fā)生率高，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查和評估。如果患者的Hb基線值較高，可能掩蓋其合并的貧血，因此，當(dāng)Hb≤110g/L時或Hb較基線值下降≥20g/L時均應(yīng)啟動婦科惡性腫瘤相關(guān)性貧血（GCRA）評估，包括貧血相關(guān)的癥狀、體征以及實驗室檢查。常規(guī)實驗室檢查包括：（1）血常規(guī)、外周血涂片、網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb含量和網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)；（2）血清鐵蛋白、總鐵結(jié)合力（Total iron blinding capacity，TIBC）和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（Transferrin saturation，TSAT）；（3）葉酸、維生素B12、乳酸脫氫酶；（4）糞便隱血試驗等。必要時還應(yīng)進(jìn)行骨髓檢查、Coombs試驗、膽紅素測定等[10]。

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